中国肿瘤防治联盟

Union of Chinese Oncology Management

        研究人员在一项新研究工作中绘制出了小鼠12个不同的器官中成千上万基因的24小时表达模式，提供了关于时间影响药物在体内作用方式的一些重要线索。这项发表在本周《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的研究，详细描绘了哺乳动物中这一真实的基因振荡“图谱”。

　　领导这一研究工作的是宾夕法尼亚大学Perelman医学院系统药理学和转化治疗学教授John Hogenesch博士。

　　24小时节律的基因和蛋白质活性控制了地球上动植物生命中大多数的生物过程。该研究小组发现，在小鼠体内的某处小鼠基因组中近一半的基因按24小时时间表振荡。

　　不止于此，该研究小组还确定了，大多数最热卖的药物都靶向了表达呈日常改变的基因所编码生成的蛋白质。

　　时间是影响药物效率的一个重要但却被低估的因素。Hogenesch指出：“其中许多的药物在体内有着相对较短的半衰期。”该研究小组认为，整合图谱和药物数据可以预测出哪些药物有可能会从定时给药中获益——“一些基础药物可以直接靶向节律基因产物和蛋白质”。这种方法是时间疗法（chronotherapy）这一正在发展的领域的关键。

　　在路灯下的是什么

　　Hogenesch实验室前博士后研究人员Michael Hughes说：“基因组受到的时钟控制远比我们曾经认为的要多得多。由于先前只研究了几个器官，我们只是在路灯下找寻。而现在我们进行了迄今为止最全面的调查。”

　　特别是，研究小组发现43%的蛋白质编码基因显示出昼夜节律，在小鼠体内的某处被转译为蛋白质。相比于研究的其他器官，肝脏最具节律性，具有更多的振荡基因。他们还发现这些振荡主要是以一种器官特异性的方式发生，许多振荡基因的表达会在黎明和黄昏之前转录的“繁忙时间”达到高峰。保守存在于小鼠和人类之间的非编码RNAs以与蛋白质编码基因相似的比例显示节律性表达，这有助于研究人员将焦点放在最有可能与人类相关的非编码基因上。

　　有一些药物靶点更有可能在生物钟的控制之下——100个最畅销的药物中有56个药物，250个世界卫生组织基础药物清单中有119个对昼夜摆动的一些基因起作用。“大多数的这些药物靶点过去并不知道受到生物钟的调控。许多的代谢酶和转运蛋白也是如此。由于被低估，其中很少有药物评估了日时依赖性的疗效、代谢或毒性。”

　　关于定时给药的研究已持续了四十年，像化疗、短效他汀类药物和小剂量阿司匹林等曾多次获得成功。然而，其中大多数的研究都是反复试验来完成。“现在我们知道了哪些药物靶点处于生物钟控制下以及它们在身体内循环的时间和部位。这为未来的时间疗法提供了一个机会，”Hogenesch说。适当定时给药的好处包括更好的依从性、更高的疗效、更少的药物互作，以及最终以更低的成本获得更好的结果。

　　Hognenesch表示，下一步他们将把这一知识应用于特异的动物模型来检测起效时间。最终，要通过严谨的临床研究来确定最佳的给药时间。

　　该研究小组为浏览这一CircaDB数据提供了一个网站：http://bioinf.itmat.upenn.edu/circa/。在这里研究人员可以搜索自己喜欢的基因，或是查找在感兴趣的组织或器官中循环的基因。

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