中国肿瘤防治联盟

Union of Chinese Oncology Management

  今天发生了一件大事儿，免疫药物PD1抑制剂Keytruda被批准用于“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤。

  一时间，专业研究者都在疯狂刷朋友圈“。但围观群众可能一脸懵逼：PD1早已上市，你们到底激动个啥劲？

  因为这是FDA第一次放弃肿瘤的组织来源，而是按照分子特征来区分肿瘤类型。这是精准医疗迈出的重大一步。由于10多种癌症类型的患者会从中受益，大家戏称这是世界上第一个“广谱抗癌药”。　

  以前抗癌药上市，总是要按照来源指明肿瘤类型，比如用于治疗“肺癌”“乳腺癌”“结直肠癌”等等。而这一次，肿瘤来自哪里不重要，关键看基因突变类型（也叫“分子/生物标记物”）。这说明，抗癌免疫药也正式进入“异病同治”的3.0阶段。

        毫无疑问，这是抗癌药物开发和监管上的里程碑事件。

   那么，什么是“MSI-H/dMMR亚型”？为啥对PD1药物响应好？如何知道患者是不是这种亚型呢？菠萝下面就展开讲讲这背后的科学。

（一）什么是“MSI-H/dMMR亚型”肿瘤？

    MSI-H的中文是“微卫星不稳定性高”，dMMR的中文是“错配修复缺陷”，都是非常拗口，且不知所云的专业名词。对大家来说，这些名字完全不重要，知道下面3点就好：

     1：这是在很多实体瘤中都存在的一种亚型，但比例不高。结直肠癌，子宫内膜癌，胃癌等类型中患者人数相对较多。

     2：这种亚型肿瘤的特点，就是修复DNA的一些重要蛋白失去功能。这导致DNA出错概率大大增加，因此这类癌细胞中出现大量的DNA突变（这点对响应免疫疗法非常重要，下面会详细讲）。

     3：这类肿瘤如果进展到晚期，通常对化疗不敏感，而且由于DNA突变多，容易进化而产生耐药，因此传统上讲患者的预后较差。但随着PD1/PDL1抑制剂的出现，柳暗花明又一村，这类肿瘤对免疫疗法的响应异常好，远超绝大多数肿瘤类型。比如这次临床试验显示，患者使用PD1药物后，肿瘤明显缩小比例高达39.6%，包括11位肿瘤彻底消失的。对于其它癌症类型，这个比例通常不到20%。

（二）到底哪些部位的肿瘤能获益？

     按照传统组织来源分类，这次一共有15种癌症类型的149位晚期患者加入了临床试验。刚才说了，整体而言，效果惊人，39.6%的患者肿瘤明显缩小。要知道，这些患者绝大多数肿已经转移并且耐药。

     更让人振奋的消息是，出现响应的肿瘤类型非常广，包括了：结直肠癌（32位），子宫内膜癌（5位），胃癌（5位），胆管癌（3位），胰腺癌（5位），小肠癌（3位），乳腺癌（2位），前列腺癌（1位），食管癌（1位），小细胞肺癌（1位）。

     从这个结果看起来，如果确定是MSI-H/dMMR亚型，各种各样的肿瘤都有可能从PD1免疫疗法中获益。

（三）为啥“MSI-H/dMMR亚型”肿瘤对PD1免疫疗法响应这么好？

     这里面生物学非常复杂，还在研究。但目前认为，主要是因为它们DNA突变多。

      为啥突变多就对PD1疗法响应好？

     要回答这个问题，得从肿瘤的“免疫逃逸”说起。

  目前看来，恶性肿瘤要发生，至少需要两个条件，第一是基因突变，第二是免疫逃逸。

     免疫细胞是身体内的保护神。我们体内出现基因突变的坏细胞，绝大多数会立刻被免疫细胞识别并且清除。要形成肿瘤，就必须摆脱免疫系统监管。

     癌细胞如何摆脱免疫细胞呢？黑社会如何摆脱警察呢？

     两条路：

1：伪装好人，让警察根本识别不了。

2：贿赂警察，让警察识别后不攻击。

   这两个办法都能实现免疫逃逸，不同的癌细胞会选择不同的途径。

   免疫疗法用于治疗的时候整体响应率低，就是因为每一种疗法通常只对一种特定的逃逸方式有效。对PD1抑制剂而言，只对选择第2条路的流氓才有效，对于选择第1条路装好人的流氓无效。如果不进行精准医疗，而是盲试，自然很多时候没有对症下药。

 “MSI-H/dMMR亚型”肿瘤之所以对PD1抑制剂响应比例异常的高，就是因为这类癌细胞通常都选择第2条路。

    为啥呢？

     因为它们DNA突变多。DNA突变多的肿瘤细胞和正常细胞差异巨大，几乎不可能装成好人，不被免疫细胞发现。就像猪八戒再怎么打扮，看起来都很异常。

   “MSI-H/dMMR亚型”肿瘤细胞DNA突变多，长相奇特，就像猪八戒，免疫细胞一眼就看出来有问题。因此肿瘤只好依赖第2条路来进行免疫逃逸。其中一个重要方法，就是启动PD1-PDL1系统来抑制免疫细胞。

     PD1抑制剂，专门攻击的就是用PD1-PDL1系统来躲避免疫系统的肿瘤。这就是“MSI-H/dMMR亚型”肿瘤响应PD1疗法效果良好的原因。

（四）如何知道自己是否“MSI-H/dMMR亚型”肿瘤？

     虽然“MSI-H/dMMR亚型”肿瘤对PD1抑制剂响应非常好，但这种亚型的肿瘤，在各种组织的癌症中都是少数。比如晚期转移的结直肠癌中，只有5%左右是这种亚型。其它95%的结直肠癌，如果盲目单独使用PD1抑制剂，效果是很差的。

    因此，必须精准医疗！

    那么问题来了：如何知道一位患者是否属于“MSI-H/dMMR亚型”？

    有两种主要方式：检测蛋白，或者检测DNA。

     目前蛋白检测更便宜，应用也更广泛。判断“MSI-H/dMMR亚型”，通常需要检测4种蛋白：MLH1，MSH2，PMS2和MSH6。只要肿瘤细胞缺了其中一个，就属于MSI-H/dMMR亚型。

   下面这个染色就是两个肿瘤样品的MSH2蛋白染色。左边样品表达MSH2，因此被染成褐色，右边的MSH2蛋白缺失，只能看到浅蓝色背景。右边这个肿瘤，就可以判断属于MSI-H/dMMR亚型。

        在中国，这类蛋白检测也已经普及，很多大的三甲医院都可以做。费用应该是几百块人民币，并不昂贵。检测DNA也很常见，但目前稍微贵一些，2千左右。随着基因测序价格进一步降低，尤其是液体活检的广泛应用，通过DNA来判断MSI-H/dMMR亚型会越来越普及。 

  可以预见，在结直肠癌，子宫内膜癌等类型，检测MSI-H/dMMR亚型会成为诊断的标准步骤。

（五）其它的PD1药物有用么？

  这次FDA批准上市的是Keytruda，但从理论上讲，靠谱的PD1/PDL1药物都应该有不错疗效，值得尝试。 

  除了大家知道的Opdivo，Tecentriq，国内也有很多个PD1/PDL1药物在开发，国内患者因为种种原因，目前还无法方便的买到进口药物。但如果有相关临床试验，我鼓励MSI-H/dMMR亚型患者积极参加。 

  免疫疗法和靶向疗法一样，也需要精准医疗。我们还有很长的路要走，但今天，大家朝这个方向迈出了坚实的一步。 

  大批MSI-H/dMMR亚型肿瘤患者的命运就此改变。 

参考文献：

1：http://www.curetoday.com/articles/keytruda-approved-for-microsatellite-instability-high-and-mismatch-repair-deficient-cancers

2：https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm560167.htm

3：PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20.