中国肿瘤防治联盟

Union of Chinese Oncology Management

2019年5月31日-6月4日，第55届ASCO年会继续相聚芝加哥，今年会议主题是：

 

 

ASCO内容太多，这里只能点到为止。依个人兴趣挑了几个重点内容：

 

1.POLO研究，转移性胰腺癌的靶向（生殖系突变）治疗第一次获得成功。

 

2.ANNOUNCE研究，二期和三期数据严重不一致，导致Olaratumab很快被撤销，值得仔细反思。

 

3.CD38是IMiDs之后的骨髓瘤热门靶点，皮下制剂和迭代产品层出不穷。

 

4.SOPHIA研究，乳腺癌中Margetuximab小胜Herceptin，但足以点燃MacroGenics（MGNX）.Inc。

 

‍5.以中山大学肿瘤医院为代表的各国专家继续兢兢业业：JIPANG研究，SURF研究，徐瑞华院长的胃癌研究和马骏教授的鼻咽癌研究等等。从临床中来，到临床中去。

 

6.Amgen的新药想象空间巨大，KRAS抑制剂AMG510，anti-BCMA的BiTE药物AMG-420，FLT3－CAR-T治疗的AMG-553。

接下来分三部分介绍。

 

第一部分：一些有影响力的研究。

 

LBA4：POLO研究，个性化的胰腺癌治疗。

晚期胰腺癌堪称癌症之王，过去的几十年里失败的三期研究不下20-30个，仅FOLFIRINOX和AG（白蛋白紫杉醇联合吉西他滨）方案，相比吉西他滨单药取得一点生存获益。相比精准医学在其他癌症领域中的进展，胰腺癌的发展捉襟见肘。

 

药物的发展离不开科学的奉献。在TCGA的胰腺癌项目中，最常见的突变疾病包括KRAS，TP53，CDKN2A，SMAD4；8%的患者存在可能致病的生殖系（germline）突变，比如BRCA2，ATM，PALB2，BRCA1等。在另一项研究“knowyour tumor”，640例胰腺癌患者，15%存在DNA修复相关突变（BRCA2，ATM，PALB2，BRCA1，FANCC）而87%患者存在KRAS突变。

 

生殖系突变（GermlineMutation）与体细胞突变（Somatic Mutation）的区别：生殖系从生殖细胞（如精子）来，将影响全部组织器官，身体一半的配子携带异常突变，因此与家族遗传有关。而体细胞突变系胚胎形成之后才发生，只会影响身体中的部分器官。

 

胰腺癌中，当缺失抑癌基因BRCA1/2时，DNA修复将被破坏从而促进癌症发生，PARP抑制剂引起有缺陷的DNA修复导致细胞死亡，这一机制之前在乳腺癌中研究较多。

 

 

基于一系列假设，在胰腺癌中存在生殖系BRCA1/2突变时，PARP抑制剂应该有效。因此进行POLO研究，设计如下：转移性胰腺癌化疗后，3：2随机接受Olaparib或安慰剂作为维持期治疗，PFS作为终点。

 

研究入组154例患者（92：62），中位PFS（双盲独立审阅）为7.4个月vs.3.8个月（HR，0.53；P=0.0038），OS结果尚未成熟（46%maturity，中位OS为18.9个月vs. 18.1个月，HR 0.91，P=0.68），安全性方面Olaparib组出现更多的消化道症状和乏力。

 

研究结果已同步发表在NEJM杂志。

 

分析POLO研究，重大突破：1.胰腺癌中第一次Biomarker-driven的研究，且针对的是生殖系突变，也是维持治疗的第一次成功尝试，改变治疗选择；2.对于mPC，设计维持治疗且首要终点HR达到0.53已是很大成功。

 

尽管也存在质疑的声音：1.暂时没有生存获益；2. 安慰剂作为对照是否合适？3.对于体细胞突变BRCA1/2，应该如何处理。

 

LBA2：ENZAMET研究，前列腺癌前线治疗继续突飞猛进。

 

ENZAMET研究评估Enzalutamide联合标准疗法治疗激素敏感的前列腺癌（mHSPC）的随机三期研究，研究结果同步在NEJM发表。研究设计如下：

 

研究共入组1125例男性患者（TS+NSAA，N=562；TS+ENZA，N=563），中位随访33个月，36个月OS为72%vs. 80%（HR，0.67；P=0.002）。

 

研究认为早期Enzalutamide联合常规治疗（睾丸激素抑制±多西他赛），可以延长mHSPC患者的至疾病进展时间和总生存期。临床意义在于：1.Enzalutamide可考虑加入常规治疗中；2.考虑到联合治疗带来的毒性反应，临床获益值得进一步讨论。

 

LBA3：ANNOUNCE研究，基于失败的三期验证性研究，正在撤销Olaratumab的上市批准。

 

ANNOUNCE研究是一项随机双盲，安慰剂对照的三期研究，对比阿霉素联合Olaratumabvs. 阿霉素联合安慰剂治疗晚期软组织肉瘤。礼来公司新药Olaratumab是一种全人单克隆抗体，结合PDGFRa，疾病模型中单药或联合阿霉素在肉瘤中均表现出抗肿瘤活性，2016年10月FDA基于二期数据给予加速批准用于肉瘤治疗，2017-2018年间在超过40个国家和地区获得批准。

 

基于批准的二期研究设计和结果如下。

 

ANNOUNCE研究作为验证性全球三期研究，从2015年9月开始入组到2016年7月截止。对比阿霉素联合Olaratumab vs. 阿霉素联合安慰剂治疗晚期软组织肉瘤，1：1共入组509例患者（258：251），首要终点为OS。

 

研究结果，中位OS分别为20.4个月vs.19.7个月（HR，1.05；P=0.6954）。研究与之前的二期结果严重不一致，可能原因包括1.对照组获得历史最好的OS数据；2.晚期软组织肉瘤异质性极高（大家注意和AML有点儿相似），潜藏的影响因素最终决定了阴性结果；3.其他治疗可能影响生存期；

 

ANNOUNCE研究readout之后全球监管部门叫停患者继续使用Olaratumab，撤销批准正在进行中。然而，Olaratumab的三期研究失败带来至少超过10亿美元的经济损失，而其他2018年第三季度的销量尽然达到$221m。

 

从二期研究的HR=0.46到今天的1.05，类似的研究设计为何出现如此大的差异？原因很多，但最根本的原因在于癌症的异质性特征，不仅表现在基因型，在疾病表现型，乃至临床治疗等情况千差万别，以OS为终点需要仔细考虑情况。

 

因此，认识疾病很关键，三期研究前尽可能了解疾病。

 

SOPHIA研究（Abstract 1000）：一项随机三期临床研究，对比Margetuximab（M）联合化疗vs.曲妥珠单抗（T）联合化疗，治疗接受过Herceptin的Her2+转移性乳腺癌的患者。

 

1:1入组536例（M，266；T，270），265例可评估Events，M和T的PFS分别为5.8个月和4.9个月（HR，0.76，P=0.033），其中在基因型CD16A患者群（85%人群）中表现更好（PFS，6.9个月和5.1个月，HR，0.68，P=0.005）。

 

尽管研究的阳性结果soso，但其价值在于：1. 相比传统强药Herceptin，Margetuximab表现的更优秀，尽管靶点是一样的；2.M的优势在抗体合成的技术，由MacroGenics公司开发，基于优化Fc段结构域的免疫增强性单克隆抗体技术，研究的阳性结果为新技术平台背书。

 

也因此，MGNX股价当天上涨16%。

 

 

 

第二部分：常见瘤种新进展（血液肿瘤部分）

多发性骨髓瘤

CASSIOPEIA Part1研究（Abstract 8003），临床三期研究，对比Daratumumab联合硼替唑咪/沙利度胺/地塞米松（D-VTd）vs.VTd用于适合移植的初发骨髓瘤患者（NDMM）。

 

入组1085例患者（D-VTd，543；VTd，542），自体移植后100天的sCR率分别为28.9%vs. 20.3%（P=0.0010），PFS（18.8个月随访）在D-VTd组明显改善（HR，0.47），18个月PFS分别为92.7%vs. 84.6%。OS方面，共46例患者死亡，分别为14和32例（HR，0.43）。安全性方面，D-VTd组发生更高比例的3/4级不良事件。

 

研究认为D-VTd用于可移植NDMM患者，明显提高治疗效果。

 

FORTE研究（Abstract 8002），卡非佐米，来那度胺和地塞米松（KRd）方案是否联合移植，治疗NDMM患者的三期临床研究。入组474例患者，对比KRd-ASCT-KRd或KRd12（12个周期KRd方案）治疗NDMM，初步结果无明显差异，见下图。

 

COLUMBA研究（Abstract 8005），Janssen评估皮下Daratumumab治疗RRMM的临床三期，非劣研究。1：1随机522例患者，中位随访7.5个月，ORR为41%（皮下）vs. 37%（静脉），皮下制剂保留至少89%的治疗获益，中位注射时间为5分钟（皮下）vs.421/255/205分钟（静脉，按周期），中位PFS分别为5.6个月和6.1个月，安全性无明显差异。

 

研究背书神奇Dara可以皮下新制剂。

 

Abstract 8004，由ImmunoGen和Sanofi-Aventis联合开发新的CD38单抗Isatuximab获得阳性结果。一项临床三期研究，对比Isatuximab联合Pomalidomide和地塞米松（IPd）vs.Pd治疗RRMM。1：1入组307例患者，中位67岁，中位治疗3轮。

 

随访11.6个月，中位PFS为11.5个月vs. 6.5个月（HR，0.596，P=0.001），ORR为60.4%vs. 35.3%（P<0.0001），VGPR为31.8%vs. 8.5%，MRD（10-5）为5.2%vs. 0%，OS尽管不可评价但仍显示IPd组更好的疗效（HR，0.687）。安全性无特殊。

 

此研究基本确定Isatuximab的临床获益，背书CD38作为靶点的巨大潜力。

 

E3A06（Abstract 8001）：对比来那度胺vs. 观察管理无症状高危冒烟型骨髓瘤的随机三期研究，患者来自一个II期和一个III期研究。两组分别有90（LEN）和92（观察）患者，三年SPM分别为5.2%和3.5%，ORR为47.7-48.9%（Len）和0%（观察组），中位随访71个月（II期）和28个月（III期），1/2/3年PFS分别为98%，93%和89%，观察组对应89%，76%和66%（HR，0.28，P=0.0005）。研究支持来那度胺治疗无症状冒烟型MM。

 

新一代CELMoD（Abstract 8006）：Iberdomide（CC-220）是Celgene新研发的CELMoD，临床1b/2a研究中，联合地塞米松治疗RRMM的数据公布。至2019年1月，58例患者接受治疗，中位年龄64.5岁，前述失败5线包括自体移植（79%），LEN（100%），POM（69%），PIs（100%），DARA（66%）。

 

剂量爬坡未发现DLT，中位治疗12周，3-4级AE主要见于血细胞减少。临床数据见下图。

 

淋巴瘤

HOVON-Nordic研究（Abstract 7507），回答DLBCL患者在首次CR后是否需要美罗华维持？研究筛选初发DLBCL患者，R-CHOP后CR患者1：1随机，对比美罗华维持（8周一次共两年，N=199）vs.观察（N=199）。分别在6，12，18和24个月CT检查，首要终点为DFS。

 

中位随访79.9个月，两组DFS分别为79%vs. 74%（HR，0.83），OS为85%vs. 83%，均没有统计学意义。

 

研究认为R-CHOP后CR患者无需美罗华维持。

 

US淋巴瘤CAR-T联盟：分析ZUMA-1研究中发生疾病进展患者的数据。ZUMA-1研究Axi-Cel治疗复发难治的DLBCL患者，274例患者接受治疗其中116例复发，85%PD患者中位复发时间是54天。

 

针对复发患者分析，中位治疗4个周期，86%为III/IV期，复发后60%接受活检，70%（43/61）接受CD19表达分析，其中30%（13/43）为CD19阴性（IHC，3/13；Flow，2/13；both，8/13）。

 

70%患者接受后续挽救性治疗，其中最常见是来那度胺为基础的治疗（30%），免疫检查点为30%，化疗为20%。有效率分别为20%，24%和11%。复发后中位OS为108天，19例Axi-cel治疗后3个月内复发为接受任何治疗，中位OS仅17天。33例患者3个月内复发，接受了治疗后中位OS为114天。

 

DLBCL患者接受CAR-T治疗后如果3个月内复发，预后非常差。

 

REASONATE研究（Abstract 7510）：对Ibrutinib/ofatumumab单药治疗难治复发CLL/SLL为期六年的随访数据公布，此为最终分析。391例患者接受治疗，两组分别为195例（BTK）和196例（CD20），中位随访64个月，OFA组中有68%患者转到BTK组治疗。

 

中位PFS分别为44.1个月和8.1个月（HR，0.15；P<0.0001）；基因组高危患者中，分别为44.1和8.0个月，OS方面也显示了BTK的优势（HR，0.64）。

 

长达6年的随访数据证实BTK治疗难治复发CLL/SLL的临床获益。

 

Abstract 7500：Acalabrutinib（BTK）联合Obinutuzumab治（CD20）疗初发和复发难治CLL的三年随访数据公布。19例初发和26例RR患者接受治疗，中位年龄61岁，常见AE包括呼吸道感染，体重增加，皮疹，咳嗽，头疼等。

 

TRANSCEND CLL004（Abstract 7501）：Liso-Cel（JCAR017，CD19-CAR-T）治疗RR-CLL/SLL的1/2期临床研究。至数据分析，16例患者接受治疗，75%属于高危患者，之前接受中位4.5线治疗，100%接受过Ibrutinib及50%接受过Venetoclax。出现1例DLT为高血压，常见AE为血细胞减少（血小板75%），1例患者出现3级CRS，3例出现G3神经毒性。最佳ORR为87%（13/15），47%（7/15）获得CR，中位达到峰值CAR-T细胞为16天。

 

白血病/MDS

Flumatinib临床三期（Abstract 7004）：TKI，经典的研究设计头对头伊马替尼，入组400例CML患者，研究获得阳性结果。现场有专家问为何有那么多二代TKI的情况下，要做这样的研究设计，有没有考虑对比现有二代TKI？确实不大好回答。

 

ZUMA-3（Abstract 7006）：评估KTE-X19（CD19CAR-T）治疗难治复发ALL患者的临床I/II期研究。到18年9月27日，45例患者接受KTE-X19治疗，中位年龄46岁，研究设计及结果见下图。

 

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